招聘信息

准确“赐死”癌细胞科学家开发细胞挑选性铁逝世诱导战略

来源：火狐直播平台 作者：火狐直播平台下载 日期：2024-05-16 04:43:56

  （ferroptosis）是近年来新发现的一种调理性细胞逝世，指的是在铁离子和脂氧合酶（lipoxygenase）的作用下，细胞膜上的不饱和脂肪酸会发生脂质过氧化，因而导致细胞逝世。

  在刚刚发表于《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）的一项新研讨中，美国西南医学中心的Rui Kang和Daolin Tang博士领衔的团队，协作发现了一种小分子化合物N6F11，能够有挑选性地诱导癌细胞中的铁逝世，而不会触发免疫细胞中的铁逝世。

  与其他的调理性细胞逝世相同，为了能够更好的确保细胞正常功用，铁逝世也受到了严控。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）被认为是铁逝世的首要按捺蛋白，经过运用还原型谷胱甘肽（GSH）作为底物，将脂质双层中的氢过氧化物还原为无害的醇。在铁逝世过程中，GPX4通常会随同失活。而激活胱氨酸转运蛋白SLC7A11（溶质载体宗族7成员11）则有助于细胞内GSH的发生，然后保持GPX4的活性。

  根据这些要害途径，癌症临床前研讨中，较为遍及的运用的铁逝世诱导剂包含了GPX4按捺剂（例如RSL3）和SLC7A11按捺剂（例如erastin）。

  但是，这些按捺剂也会误伤免疫细胞，触发树突状细胞、T细胞和中性粒细胞的铁逝世，然后按捺抗肿瘤免疫反响。因而，开发针对癌细胞特异性的铁逝世诱导剂关于战胜或许会引起免疫细胞逝世的副作用，并进步医治作用至关重要。

  在新研讨中，科学家们经过In-Cell Western（ICW）结合无偏倚药物挑选办法判定出的化合物N6F11是一种新的铁逝世诱导剂，能引发GPX4的泛素化降解。

  有目共睹的是，N6F11有必要与泛素化E3连接酶TRIM25的特定结构域相结合才干引发GPX4的泛素化降解。因为TRIM25首要表达在肿瘤细胞中，而不是免疫细胞，因而这种小分子药物能够挑选性地在肿瘤细胞中引起GPX4蛋白降解，发动T细胞介导的抗肿瘤免疫，一起不或许会引起免疫细胞的铁逝世。

  研讨人员还在动物模型上评价了N6F11在肿瘤免疫医治方面的有用性与安全性。作者构建了一批由KRAS和TP53骤变驱动的晚期胰腺癌模型小鼠，这类癌症以医治难、致死性高而出名。比较传统的铁逝世诱导剂IKE，用N6F11医治可有用结合免疫疗法的优势，辅佐靶向CD274/PD-L1的免疫检查点按捺剂，增强抗肿瘤免疫反响，延伸小鼠生计的时刻。 研讨作者在论文中指出，这种联合用药的办法值得进一步展开临床前评价。

  论文的一起榜首作者包含李静泊（中南大学湘雅三医院）和柳娇（广州医科大学隶属第三医院）。